미숙아 망막병증

3. 병태생리

미숙아 망막병증은 미숙아에게서만 발생한다. 망막 혈관은 임신 4개월경부터 시신경 유두 부위에서 시작하여 주변부로 성장하며, 출생할 때쯤 완전한 혈관 성장이 이루어진다. 미숙아는 망막에 혈관이 완전히 자라지 않은 상태이며, 이 상태에서 망막 혈관 성장이 멈추면 혈관이 없는 주변부 망막은 산소가 부족한 허혈 상태가 된다. 허혈 망막에서는 혈관내피성장인자(VEGF) 등 혈관 성장을 촉진하는 물질이 만들어지며, 이것이 과도하면 비정상적인 섬유혈관 증식이 일어나 미숙아 망막병증이 발생한다. 이는 눈속 출혈, 망막박리를 일으켜 실명과 안구 위축을 야기할 수 있다.^[3][4][5]

정상적인 망막 성숙은 자궁 내에서 진행되며, 만삭 시 내측 부분(비측 망막)은 완전히 혈관화되고, 측면 부분(측두 망막)은 불완전하게만 혈관화된다.^[7] 혈관의 정상적인 성장은 망막의 비교적 산소가 낮은 영역으로 향하지만, 혈관은 망막 표면에 머물며 유리체로 자라 들어가지 않는다. 과도한 산소가 공급되면 정상 혈관은 퇴화하고 발달을 멈춘다. 과도한 산소 환경이 제거되면 혈관은 빠르게 다시 형성되기 시작하여 망막에서 눈의 유리체로 자라 들어간다.^[7][8]

미숙아 망막병증의 주요 질병 요소는 섬유 혈관 증식이며, 이는 비정상적인 새로운 혈관의 성장이다. 이는 퇴행할 수도 있지만 종종 진행되며, 망막 박리를 유발하기 위해 수축할 수 있는 섬유 조직(흉터 조직)을 동반한다. 여러 요인이 질병 진행 여부를 결정할 수 있다.^[9] 망막 혈관이 미숙하면 망막 주변부에 혈관이 없는 영역이 생긴다. 그 경계 부위에서 신생 혈관·섬유성 증식이 일어나 망막 박리로 진행된다.

신생아 의료의 발전으로 미숙아 생존율이 높아졌지만, 미숙아 망막병증에 대한 위험 관리 지식이 널리 퍼지지 않아 1950년 전후 미국에서는 소아 실명 원인의 정점에 이르렀고, 일본에서도 1970년 전후에 다발했다. 현재는 경피적 산소 분압 모니터로 미숙아의 동맥 산소 관리를 한다.

4. 임상 소견

망막 혈관이 미숙하여 망막 주변부에 혈관이 없는 영역이 생기면, 그 경계에서 신생 혈관 및 섬유성 증식이 일어나 망막 박리로 진행될 수 있다.

치료가 반드시 필요한 단계를 문턱 단계라고 정의했으나, 최근에는 이보다 더 이른 시기에 치료하는 경향이 있다.^[41] 가장 최근의 치료 적응증은 zone I에 stage 3이거나 stage 1, 2라도 플러스 징후가 보이는 경우, zone II에 Stage 3 이상 혹은 플러스 징후가 보이는 모든 미숙아 망막병증이다.

4. 1. 진단

• 영역(zone): 시신경에서 거리에 따라 I, II, III으로 구분한다.
• 구역 I은 시신경에서 황반까지 거리의 두 배를 반지름으로 하는 원으로 정의되는 망막의 후방 구역이다.
• 구역 II는 내측 경계가 구역 I으로 정의되고 외측 경계가 시신경에서 코쪽 톱니 가장자리까지의 거리로 정의되는 환형이다.
• 구역 III은 망막의 남은 측두 초승달 부분이다.
• 단계(stage): 섬유혈관의 증식 정도에 따라 5단계로 구분한다.
• 1단계: 희미한 경계선 (demarcation line)
• 2단계: 융기된 융기선 (ridge)
• 3단계: 망막 외 섬유 혈관 조직 (extraretinal fibrovascular proliferation)
• 4단계: 부분 망막 박리 (subtotal retinal detachment)
• 5단계: 전체 망막 박리 (total retinal detachment)
• 플러스(plus) 징후: 동맥과 정맥이 바로 연결되는 동정맥 측로(shunt)가 나타나며, 측로를 통한 혈류가 증가하면 측로에서 시신경까지의 혈관이 확장되고 구불구불해지는 현상이다. 플러스 질환은 모든 단계에서 주요 합병 요인으로 나타날 수 있으며, 다음과 같은 특징을 가진다.^[13]
• 후방 망막 세동맥에서 현저한 수준의 혈관 확장 및 꼬임
• 유리체 혼탁 및 전방 혼탁
• 홍채 혈관 충혈
• 렌즈 혈관막 잔존

4. 2. 분류

• 구역 (Zone)^[11]
• 구역 I: 시신경에서 황반까지 거리의 두 배를 반지름으로 하는 원으로 정의되는 망막의 후방 구역.
• 구역 II: 내측 경계가 구역 I으로 정의되고 외측 경계가 시신경에서 코쪽 톱니 가장자리까지의 거리로 정의되는 환형.
• 구역 III: 망막의 남은 측두 초승달 부분.

4단계는 다시 두 가지로 나뉜다.^[41]

• A. 황반 외
• B. 황반 포함

• 후방 망막 세동맥에서 현저한 수준의 혈관 확장 및 꼬임이 관찰된다. 이는 망막을 통한 혈류 증가를 반영한다.^[13]
• 유리체 혼탁 및 전방 혼탁^[13]
• 홍채 혈관 충혈^[13]
• 렌즈 혈관막 잔존 또는 렌즈 위로 자라는 미성숙 혈관으로, 동공 확장을 제한하기도 한다.^[13]

4. 3. 감별 진단

• 가족성 삼출 유리체망막병증: 만삭아의 망막 혈관 형성을 방해하는 유전 질환이다.
• 지속성 태아 혈관: 견인성 망막 박리를 유발할 수 있으며, 감별이 어렵지만 일반적으로 한쪽 눈에만 나타난다.

5. 검사

대한민국에서 미숙아 망막병증 검사는 산동제를 점안한 후 도상검안경으로 안저를 관찰하는 방식으로 진행된다.^[15] 주변부까지 완전한 검사를 위해서는 안구를 압박해야 한다.^[15] 검사 도중 결막에 부종이나 출혈이 발생할 수 있으나, 이는 며칠 내에 자연적으로 호전된다.

미숙아 망막병증 검사는 일반적으로 공막 압박을 동반한 망막 검사로 이루어지며, 30~32주 임신 이전 또는 생후 4~6주 중 늦은 시기에 태어난 환자에게 권장된다.^[14] 혈관 형성이 완료될 때까지, 또는 질병 진행으로 치료가 필요할 때까지 1~3주마다 반복 검사를 시행한다.^[14]

검사 시에는 눈 점적액을 사용하여 동공 확장을 한 후, 특수 조명 기구(간접 검안경)를 사용하여 망막을 검사한다.^[15] 공막 압박을 통해 망막의 주변부를 관찰하기도 한다.^[15] 이 눈 검사는 고통스러울 수 있으므로, 시술 중 적절한 진통제 사용이 권장된다.^[15] 혈관이 구역 III까지 성장하면 일반적으로 추가 검사는 필요하지 않다.^[15]

미숙아 망막병증의 분류는 영역(zone), 단계(stage), 플러스(plus)의 세 가지 항목으로 이루어진다.

• 영역(zone): 시신경에서 거리에 따라 I, II, III으로 구분한다.
• 단계(stage): 섬유혈관의 증식 정도에 따라 다섯 단계로 구분한다.

• 플러스(plus): Stage 2부터 동맥과 정맥이 바로 연결되는 동정맥 측로(shunt)가 나타나며, 측로를 통한 혈류가 증가하면 측로에서 시신경까지의 혈관이 확장되고 구불구불해지는 현상

6. 치료

미숙아 망막병증의 1차적인 치료는 레이저 광응고술이다. 레이저 광응고술은 혈관이 자라지 못한 허혈망막을 레이저의 열을 이용하여 파괴함으로써, 혈관 증식을 유발하는 물질의 생산을 감소시킨다. 레이저 치료는 전신마취나 점안제를 이용한 국소마취 하에서 시행할 수 있다. 하지만 반드시 심박동 감시 모니터를 달고 간호 인력의 도움으로 전신 상태를 감시하면서 시행해야 한다. 가능하면 1회에 시행하는 것이 좋으나, 미숙아의 상태가 불안정할 경우 2~4회로 나누어 시행하기도 한다.

유리체 출혈이나 백내장 등의 혼탁이 있어 레이저 투과가 힘든 경우에는 레이저를 시행하기 힘들 수 있다. 이런 경우 냉동치료가 대안이 될 수 있는데, 이는 안구 바깥쪽에서 얼려서 허혈망막을 파괴하는 방법이다.

최근에는 VEGF를 제거하기 위해 항-VEGF 항체를 눈 속에 직접 투여하여 호전을 보였다는 보고가 있으나, 아직 널리 사용되는 방법은 아니다.

레이저 치료나 냉동치료에도 불구하고 stage 4 이상으로 진행하는 경우에는 수술이 필요할 수 있다. 수술은 눈의 상태에 따라 안구를 바깥에서 조여주는 공막두르기나 눈 안쪽으로 기구를 넣어 섬유혈관 증식을 제거하는 유리체 절제술을 시행한다.

6. 1. 치료 적응증

• Zone I에 Stage 3이거나 Stage 1, 2라도 플러스 징후가 보이는 경우
• Zone II에 Stage 3 이상 혹은 플러스 징후가 보이는 모든 미숙아 망막병증

• 주변부 망막 절제술: 미숙아 망막병증 치료의 핵심이다. 혈관이 없는 망막을 레이저 광응고술 장치로 파괴한다. 냉동 요법도 효과적인 방법으로 평가되었으나, 레이저 치료가 가능한 경우 부작용으로 인해 더 이상 선호되지 않는다.
• 공막 버클 및/또는 유리체 절제술: 심각한 경우(4단계 및 5단계)에 고려할 수 있다.
• 베바시주맙(아바스틴)의 유리체 내 주사: 진행성 후부 미숙아 망막병증의 보조 치료로 보고되었다.^[17] 1구역 질환에는 유의미한 이점을 보였지만, 2구역 질환에는 그렇지 않았다.^[18]
• 경구용 프로프라놀롤: ROP 진행 억제 효과가 평가되고 있지만 안전성 우려가 있다.^[20]
• 무혈관 영역에 대해 레이저 광응고술^[43], 망막(제논) 광응고술^[44] 또는 망막 냉동 응고술을 시행하기도 한다.
• 강막 버클 수술이나 유리체 절제술을 시행하기도 한다.^[45]

• Zone I, plus disease가 있는 모든 단계의 ROP
• Zone I, plus disease가 없는 3단계 ROP
• Zone II, plus disease가 있는 2 또는 3단계 ROP

7. 예후

망막박리 없이 호전된 경우 시력 예후는 양호한 편이지만, 미숙아 망막병증이 발생했던 눈은 근시가 잘 발생한다. 어린 나이에 고도근시 발생률이 높으므로 취학 전 가능한 빠른 시기에 안과 검사를 받고 필요한 경우 안경을 착용하도록 한다.

수술을 받아야 했던 경우의 예후는 좋지 않다. 1단계와 2단계는 실명으로 이어지지 않지만, 더 심각한 단계로 진행될 수 있다. 4단계(부분 망막 박리) 또는 5단계(완전 망막 박리)로 진행되면 유아의 시력이 상당히 저하되거나 완전히 상실된다.^[22]

7. 1. 합병증

• 굴절 이상
• 근시
• 사시
• 약시
• 망막 박리 및 실명
• 녹내장
• 시력, 대비 감도, 시야, 수렴 및 조절의 손상

8. 역학

이 질환은 미숙아에게서만 발생한다. 미숙아란 임신 주수 37주 미만의 신생아를 말하지만, 치료가 필요한 심각한 미숙아 망막병증은 임신 주수 30주, 출생 체중 1500그램 이하의 저출생 체중아에서 발생한다.^[24] 망막 혈관은 임신 4개월경부터 시신경 유두 부위에서 시작하여 주변부로 성장하며, 출생할 때가 되어서야 완전한 혈관 성장이 이루어진다. 따라서 미숙아는 망막에 혈관이 완전히 자라 있지 않은 상태이며, 이로 인해 망막 혈관 성장이 멈추면 혈관이 없는 주변부 망막은 산소 부족 상태가 된다. 허혈 망막에서는 혈관 성장을 촉진하는 혈관내피성장인자(VEGF) 등이 만들어지며, 과도할 경우 비정상적인 섬유혈관 증식이 일어나 미숙아 망막병증이 발생한다.

미숙아 망막병증 발생의 위험인자로는 출생 시 저체중이 가장 중요하며, 과도한 산소 투여, 무호흡증, 패혈증, 수혈, 뇌실내 출혈, 호흡곤란증후군, 심혈관계 선천 이상 등의 불량한 전신 상태가 관련되어 있다.

미숙아 망막병증의 유병률은 신생아 치료 시설이 충분한 선진국에서는 5~8%, 중간 소득 개발도상국에서는 최대 30%까지 다양하다.^[24] 미숙아 망막병증 및 이로 인한 실명은 라틴 아메리카, 동유럽, 동남아시아 및 중동 지역의 더 발전된 경제 국가의 중소득 국가에서 공중 보건 문제로 대두되고 있으며, 이러한 국가에서 소아 실명의 가장 흔한 원인이 되기도 한다.^[25][26] 미숙아 망막병증은 인도, 중국 및 기타 아시아 국가에서 미숙아 치료 서비스 제공을 확대함에 따라 증가하는 문제가 될 가능성이 높다.

제공되는 신생아 집중 치료 수준에 따라 중증 미숙아 망막병증의 위험에 처한 미숙아 인구가 달라진다.^[25] 높은 개발 지수와 매우 낮은 신생아 사망률을 보이는 국가(예: 북미, 서유럽)에서는 중증 미숙아 망막병증이 일반적으로 출생 시 1kg 미만인 극심한 미숙아에게 국한된다. 반면, 개발 지수가 매우 낮고 신생아 사망률이 매우 높은 국가(예: 사하라 사막 이남 아프리카의 상당 부분)에서는 대부분의 미숙아가 신생아 집중 치료를 받지 못하고 생존하지 못하므로 미숙아 망막병증이 드물다. 중간 정도의 개발 지수를 가진 국가는 신생아 집중 치료에 대한 접근성을 개선하고 있으며, 이러한 환경에서 더 크고 성숙한 아기도 신생아 치료가 최적이 아닐 수 있으므로 중증 미숙아 망막병증의 위험이 있다.

2012년 세계 보건 기구(WHO)는 세계 여러 지역의 조산율 및 미숙아 출생 수에 대한 데이터를 발표했다.^[27] 이 보고서에 따르면 조산은 여러 가지 원인이 있으며 예방이 어렵고, 많은 국가에서 신생아 사망의 가장 흔한 원인이며, 조산 합병증으로 인해 매년 총 100만 명의 영아가 사망한다. 현재 조산아 수는 1,500만 명으로 추산되며 증가하고 있다.

망막 혈관의 미숙성과 관련하여 망막 혈관의 발달 부족으로 인해 망막 주변부에 무혈관 영역이 생기며, 그 경계 부위에서 신생 혈관·섬유성 증식이 일어나 망막 박리로 진행된다. 출생 체중 1800g 이하, 재태 기간 34주 이하의 미숙아에 대해서는 정기적인 관찰이 필요하다. 첫 검사 시기는 생후 3주째 또는 수정 재태 기간 29주를 기준으로 한다.

미숙아 망막병증 스크리닝 시기에 대해, 2013년 미국의 가이드라인에서는 재태 기간 30주 이하, 출생 체중 1,500g 이하가 대상이 되지만, 일본에서는 34주 미만, 1,800g 이하의 아이가 대상이 된다. 초진 시기도, 미국은 생후 4주, 늦어도 31주부터로 되어 있지만, 일본에서는 생후 3주, 늦어도 29주로 되어 있다.

신생아 의료의 발전으로 미숙아 생존율이 상승하면서, 미숙아 의료 시설에 미숙아 망막병증에 대한 위험 관리 지식이 널리 퍼지지 않아 1950년 전후의 미국에서는 소아 실명 원인의 정점에 이르렀고, 일본에서도 1970년 전후에 다발했다. 현재는 경피적 산소 분압 모니터로 미숙아의 동맥 산소 관리를 한다. 고농도 산소 투여 외에도 극소 저체중(1500g 미만)으로 재태 기간이 짧은 경우의 미숙성, 신생아 호흡 곤란 증후군, 뇌실내 출혈, 수혈, 패혈증 등이 발증에 복잡하게 관련되어 있는 것으로 생각된다.

망막 혈관은 태령 14주경부터 발생하기 시작하여, 가지를 뻗어 성장하여 30주에 완성된다. 조산에 따라 불안정한 태외 환경에 노출되면 망막 혈관이 이상한 방향으로 증식하는데, 이것이 미숙아 망막병증이다.

참조

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